上海啟祚化工有限公司
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背景及概述[1]
4-氟-3-硝基苯甲醚是一種醫藥中間體，可由4-氟-3-硝基苯酚為原料，與碘甲烷烷基化后得到。有文獻報道其可用于制備RIPK1抑制劑，RIPK1激酶的活性在TNF-α誘導的細胞死亡中起關鍵作用。
制備[1]
將4-氟-3-硝基苯酚(3.14 g)溶于丙酮(40 ml)中。向該溶液中加入甲基碘(5.68 g)和碳酸鉀(5.53 g)，并將該混合物在40℃攪拌6小時。然后，向其中加入二氯甲烷(50 ml)，過濾除去不溶性物質，并將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(50 ml)中。用1N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓濃縮濾液，得到4-氟-3-硝基苯甲醚(3.47 g)棕色油。
應用[2]
4-氟-3-硝基苯甲醚可用于制備具有下述結構的RIPK1抑制劑。
RIPK1作為受體相互作用蛋白家族的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶成員之一， 在多種天然免疫信號通路中起重要調控作用，其中在TNFR1信號通路中的研究更為廣泛。當TNF-α刺激細胞，TNF-α結合并激活細胞膜上的腫瘤壞死因 子受體1(TNF receptor 1，TNFR1)，招募RIPK1和其他多種蛋白形成復合物 I(Complex I)。同時抑制TAK1(轉化生長因子β激活激酶1，TGF beta-Activated Kinase 1)的激酶活性或使用IAP抑制劑SM-164處理，會促進Complex I中RIPK1的活化。而在Complex I中RIPK1的激活是決定細胞死亡 和存活的關鍵因素。當Caspase(全稱為含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，cysteinyl aspartatespecific proteinase)活性正常時，RIPK1激活可通過驅動RIPK1與TRADD/Fas相關蛋白死亡結構域(Fas-associatedprotein with death domain，FADD)和Caspase 8組成復合物IIa(Complex IIa)，進而觸發Caspase 激活，導致依賴RIPK1激酶活性的凋亡(RIPK1-dependent apoptosis，RDA) 。若此時使用Caspase抑制劑zVAD時，RIPK1的激活可通過促使RIPK1 與RIPK3/MLKL形成復合物IIb(Complex IIb)，激活MLKL，導致 Necroptosis。因此，RIPK1激酶的活性在TNF-α誘導的細胞死亡中起關鍵作用。#醫藥中間體#
參考文獻
[1] [中國發明] CN201280025823.9 吲唑和吡咯并吡啶衍生物和其藥學用途
[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20210040115, 11 Feb 2021
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